Das Ohrdrufer Schloss steht auf geschichtsträchtigem Boden. Im Umfeld des Schlosses, dem „Küchgarten“ fand man spätlatene- und frühkaiserzeitliche Keramik sowie Lehmestrichfußböden von Häusern.  Nach dem Untergang des Thüringer Königreiches im Jahr 531 errichteten die Franken im Bereich des Schlosses eine Burganlage. Nachweisbar sind drei ineinander gebaute Befestigungsanlagen deren Verlauf noch heute in den sog. „Drei Teichen“ erhalten ist. Auf der anderen Seite der Ohra, gegenüber dem Schloss, gründete im Jahr 725 Bonifatius das erste Kloster in Thüringen. Dieses Kloster hatte bis in das 11. Jahrhundert Bestand. Das Missionswerk von Bonifatius wurde von seinem Schüler, dem Bischof Lull von Mainz, fortgesetzt. Er gründete auf den Resten der fränkischen Burganlage die Petrikirche und weihte sie 777. Im Jahr 980 wird die Kirche zu einem Kanoniker Stift ausgebaut. Auch diese Anlage konnte bei umfangreichen Grabungen 2010 nachgewiesen werden. Kaiser Otto I. quartierte sich wahrscheinlich in diesem Stiftsgebäude ein und unterzeichnete hier 961 vier Urkunden. Im Mittelalter war Ohrdruf ein wichtiges Zentrum der Hersfelder Güterverwaltung in Thüringen. Als Hersfelder Vögte werden die Grafen von Käfernburg genannt. 1170 hatten die Grafen von Gleichen aber schon zeitweise das Vogteiamt inne. Das mit 15 Kanonikern besetzte Stift wird 1344 nach Gotha verlegt und 1398 verpfändet die Abtei Hersfeld den Grafen von Gleichen das Schultheißenamt sowie Gericht und Marktrecht.

In der Mitte des 16. Jahrhunderts verlegten die Grafen von Gleichen ihre Residenz nach Ohrdruf und errichteten auf den verwaisten Resten des Petri Stifts ihr Residenzschloss „Ehrenstein“.

Das von Graf Georg II. und seiner Frau, der Gräfin Walpurgis von Spiegelberg und Pyrmont, 1550 erbaute Schloss Ehrenstein wird bei Leifeld, Baudenkmale Thüringens Amt Ohrdruf, als eines der glänzendsten Renaissanceschlösser Mitteldeutschlands bezeichnet und weiter „Zunächst dürfte unter Georg II. ein Baumeister hier tätig gewesen sein, der im Kunstcharakter dem sächsischen Hofbaumeister Nickel Gromann wesentlich nahe stand, wenn nicht gar dieser treffliche Meister selbst den Entwurf, wenigstens des Ostflügels, gemacht hat, wie ich vermuthe“.  Als Baumeister, Steinmetzen und Poliere werden Mitglieder der Steinmetzfamilie Kirchhof oder Kirchner genannt. Von der baumeisterlichen Leistung der vierflüglichen Schlossanlage zeugen die kunsthistorisch interessanten Giebel und Erker.       Nach dem Aussterben der Grafen von Gleichen erben 1621 die Grafen von Hohenlohe das Schloss, die Stadt und die Grafschaft Gleichen. 1550 beginnt Graf August Wilhelm von Hohenlohe mit Umbauarbeiten am und im Schloss. Der ehemalige Speisesaal wird zum Musiksaal umgebaut und ist noch heute als Musiksaal und Trauzimmer mit dem originalen Dielenfußboden zu besichtigen. 1764 werden die Grafen von Hohenlohe in den Fürstenstand erhoben. 1869 verkaufen die Fürsten die Grafschaft Gleichen, die Stadt Ohrdruf und das Schloss an den Gothaischen Staat. Das Schloss wird für Schul- und Verwaltungszwecke umgebaut. Das 19335 gegründete Museum bekam sein Domizil im Westflügel des Schlosses.

Von 1956 bis 1971 nutzten die Sowjets das Schloss als Schule und Wohnungen. 1971 ist das Schloss nicht mehr nutzbar. Abrissgedanken wurden diskutiert. Durch Initiativen von Mitgliedern des Kulturbundes konnte das schlimmste verhindert werden. Unter dem Dachverband des Kulturbundes der DDR gründete sich die Interessengemeinschaft Schloss Ehrenstein. Es begannen umfangreiche Aufräumungs- und Rekonstruktionsarbeiten. Im Südflügel entstanden 6 Wohnungen in Eigenleistung. Im Westflügel entstanden mit Mitteln des Kulturbundes Vereinsräume und eine kleine Galerie. Der Musiksaal (Rokokosaal) wurde restauriert. Regelmäßig konnten wieder Konzerte stattfinden. Das Obergeschoss des Nordflügels wurde Museum. In den Ostflügel zog die Sonderschule ein.

Nach der Wiedervereinigung Deutschlands entstand im Obergeschoss des Nordflügels ein moderner Bürgersaal. Im Erdgeschoss zog das Archiv ein, im Westflügel das Museum. Im Südflügel verblieben 2 Wohnungen im übrigen Bereich entstanden weitere Ausstellungsräume für das Museum. In das Obergeschoss des Ostflügels zog die Bibliothek ein.

Am 26. November 2013, vernichtete ein Brand große Teile des Ost- und Südflügels, wertvolles Museumsgut, die Bibliothek, zwei Sonderausstellungen und zwei Wohnungen vielen dem Brand zum Opfer.

Das Schloss wurde, dank einer guten Versicherung, vielen Zuwendungen und Spenden wiederaufgebaut. Nach Befunden erhielten Fassaden, Fenstergewände, Giebel und Erkerihre ehemalige Farbfassung.

Nach 8jähriger Bauzeit konnte das Schloss mit dem neu gestalteten Museum, der Bibliothek, der Tourist Information und dem Geoinformationszentrum zum UNESCO Global Geopark Thüringen Inselsberg – Drei Gleichen neu eröffnet werden.